这些发现增加了越来越多的证据，这些证据挑战了一个长期存在的关于这种情况的理论——即它的特征主要源于蛋白质的过度生产。但结果并不令人惊讶，因为蛋白质的产生和降解是相互关联的，其中一个缺陷会导致另一个的补偿性变化，佐治亚州亚特兰大市埃默里大学细胞生物学教授Gary Bassell说，他没有参与这项研究.

“在很多自闭症病例中，回路中的神经元会努力补偿某些基因的分子损伤或缺陷，”Bassell 说。“在许多情况下，补偿是有效的，但在某些情况下，它会导致突触可塑性改变。”

脆性 X 综合征源于突变，这种突变阻止了一种叫做 FMRP 的蛋白质的产生，这种蛋白质会抑制其他蛋白质的合成。

缺乏 FMRP 的小鼠会过度产生蛋白质，尤其是在突触处。突触蛋白过多被认为会破坏神经元功能。但是来自脆性 X 综合征患者或模拟该病症的小鼠的细胞并未显示出总蛋白质水平的显着增加。

“这一直是个谜，”领导这项新工作的苏格兰爱丁堡大学分子神经科学教授Emily Osterweil说。

Osterweil 和她的团队预计，过量的蛋白质生产将推动蛋白酶体对蛋白质分解的补偿性增加——蛋白酶体是一种分子机器，可以切碎携带特定化学标签的蛋白质。

“我们没想到的是 [增加蛋白质降解] 会导致其自身的问题，”Osterweil 说。

我在缺乏 FMRP 的小鼠中，蛋白酶体会过度降解海马体中的蛋白质，海马体是学习和记忆的大脑区域，包括对多种突触受体很重要的蛋白质的两个亚基。

“增加这些蛋白质的周转率可能会改变许多受体的功能，”Osterweil 说。“在这种情况下，蛋白质分解的增加将成为一个问题。”

先前的研究表明，抑制蛋白酶体会减少神经元中新蛋白质的合成。事实上，Osterweil 的团队发现，用硼替佐米（一种用于癌症治疗的药物）降低蛋白酶体活性，可以减少脆弱的 X 小鼠海马体中过多的蛋白质生成。

在同一个小鼠模型中，下丘的蛋白酶体活性也增加了，下丘是处理声音相关信息的大脑区域，有助于动物对高频声音产生“听源性”癫痫发作。

研究人员上个月在《神经元》杂志上报道说，硼替佐米同样减少了该脑区神经元的过度活跃并预防了癫痫发作。

Cite this article:

https://doi.org/10.53053/MFHO5715