一项新研究表明，暴露于丙戊酸 (VPA) 的神经元是一种癫痫药物，在怀孕或哺乳期间服用会增加儿童患自闭症的几率，并产生非典型水平的 RNA 亚型。该研究还表明，其中一些替代 RNA 版本由与自闭症相关的基因编码。

众所周知，VPA可以解开染色质，染色质是细胞核中 DNA 和蛋白质的盘绕复合物。新发现表明，改变染色质结构的环境扰动不仅会影响基因表达，还会影响基因编码区如何改组以产生多种蛋白质版本。这个过程称为选择性剪接，与自闭症有关。

剪接模式的改变也可能是由染色质调节基因的突变引起的，其中一些与自闭症和其他神经发育状况有关，罗得岛普罗维登斯布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学助理教授Sofia Lizarraga说，他共同领导了这项新研究。例如，去年 12 月的一项研究表明，抑制与自闭症相关的染色质调节剂CHD8的水平会改变神经元的剪接。

“了解这些机制对于未来制定治疗策略非常重要，”Lizarraga 说。

Lizarraga 和她的同事对神经正常人的皮肤细胞进行了重新编程，以分化为发送兴奋信号的皮层神经元。在暴露于 VPA 24 小时后，与对照神经元相比，神经元显示出超过 6,000 个基因的表达水平发生了变化。几个表达受抑制的基因有助于调节 RNA 加工，表明 VPA 可以影响神经元产生的 RNA 亚型。研究人员发现，确实，经过处理的神经元从大约 3,800 个基因中产生了不同水平的 RNA 异构体。

这些基因往往参与转录和染色质调节，而差异表达的基因与突触结构和功能相关。研究人员发现，这两类基因中约有 25% 与自闭症相关基因重叠，包括CHD2和SETD5。

对 SETD5 转录物的分析表明，经过处理的神经元降低了编码全长蛋白质的亚型水平，并增加了一种非编码亚型的水平。同样，经处理的神经元显示SMARCA4基因的两种蛋白质编码亚型水平降低，最近与自闭症有关。

“我们看到了几个例子，其中主要编码亚型下降，非编码或截短亚型上升，”Lizarraga 说。“这可能真的会影响 [神经元] 的生物学。”

这一发现发表在1 月份的《人类分子遗传学》杂志上。

VPA 通过抑制一类称为组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的酶来改变染色质结构，组蛋白脱乙酰酶可从 DNA 包裹的蛋白质中去除乙酰标签。

Lizarraga 和她的同事提出了三种模型，通过这些模型，VPA 诱导的 HDAC 抑制可以导致剪接模式的改变：通过改变转录机制沿 DNA 传播的速率；通过直接阻碍酶和剪接因子之间的相互作用，将不同的 RNA 片段拼接在一起；或者通过阻止组蛋白将这些因子募集到染色质中。

达拉斯德克萨斯大学西南医学中心神经科学和人类生长发育副教授Maria Chahrour说，测试这些模型并在体内评估 VPA 如何影响处于不同发育阶段的不同类型的神经元非常重要，她没有参与在工作中。

Chahrour 说：“看看 [剪接改变] 是否发生在染色质重塑被破坏的遗传自闭症模型中也很有趣。”

研究人员使用一次可读取数百个碱基对的测序技术对 RNA 转录本进行表征。英国埃克塞特大学表观遗传学教授Jonathan Mill说，一次性对整个转录本进行测序的新方法可能会揭示在暴露于 VPA 的神经元中不同水平产生的其他亚型。研究。“这项[工作]可能突出了冰山一角，它确实表明可能会发现更多此类事件，”他说。

无论如何，这些发现增加了越来越多的证据，表明特定的 RNA 亚型会导致某些神经发育状况——为潜在的治疗策略提供线索。

“例如，反义寡核苷酸之类的东西非常令人兴奋，它可以靶向 RNA 分子并沉默特定的转录物，”Mill 说。他说，如果研究人员识别出由于环境暴露或与自闭症相关的基因突变而产生差异的特定 RNA 变体，这些类型的药物可能有助于恢复这些亚型的典型水平。

接下来，研究人员计划使用 RNA 转录本的单细胞分析来研究其他脑细胞类型，该研究的联合首席研究员、布朗大学病理学和实验室医学助理教授Ece Gamsiz Uzun说。

“我们能在星形胶质细胞、少突胶质细胞和其他对大脑发育很重要的细胞类型中看到这些机制吗？我们能否通过重新表达一些下调的蛋白质来挽救其中的一些改变？我们希望以一种更实用的方式来实现它，”她说。

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https://doi.org/10.53053/JWLW4335